Ambrisentan
| Niveau de preuve: L2 | Indications prédites: 10 |
Table des matières
- Ambrisentan
- Ambrisentan : De l'Hypertension Artérielle Pulmonaire à l'Hypertension Artérielle Pulmonaire Associée aux Connectivites
Ambrisentan : De l'Hypertension Artérielle Pulmonaire à l'Hypertension Artérielle Pulmonaire Associée aux Connectivites
Note de méthode : la première prédiction du classement (malformation artério-veineuse pulmonaire) ne repose que sur un cas clinique isolé et son lien mécanistique est faible. Ce rapport présente donc l'indication prédite la mieux documentée dans les données compilées : l'hypertension artérielle pulmonaire associée aux connectivites (rang 6, score de 99,30 %). Les autres prédictions sont résumées dans le tableau comparatif ci-dessous.
Résumé en Une Phrase
Ambrisentan est un antagoniste des récepteurs de l'endothéline, initialement utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour l'HTAP associée aux connectivites, avec 2 essais cliniques et 19 publications soutenant actuellement cette direction. Cette indication relève d'un sous-groupe du groupe 1 de l'HTAP : il s'agit donc en grande partie d'une extension au sein de la même classe thérapeutique plutôt que d'un repositionnement au sens strict.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Hypertension artérielle pulmonaire |
| Nouvelle Indication Prédite | Hypertension artérielle pulmonaire associée aux connectivites |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,30 % |
| Niveau de Preuve | L2 |
| Statut de Marché en France | Toutes les AMM sont annulées (aucune AMM valide) |
| Nombre d'AMM | 11 (toutes annulées) |
| Décision Recommandée | Proceed with Guardrails |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les informations compilées. Sur la base des connaissances établies, ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l'endothéline de type A. Il réduit la vasoconstriction pulmonaire et la prolifération des cellules musculaires lisses, ce qui correspond à son efficacité démontrée dans l'HTAP.
La signalisation de l'endothéline favorise la vasoconstriction, la fibrose et le remodelage vasculaire dans la sclérodermie systémique et les autres connectivites. Le mécanisme d'ambrisentan s'applique donc directement à cette forme d'HTAP, qui appartient au groupe 1 de la classification de l'HTAP.
Une grande partie des preuves concerne la classe thérapeutique dans son ensemble. Les données compilées ne contiennent pas d'essai de phase 3 spécifique à ce sous-groupe, d'où le niveau L2.
Preuves d'Essais Cliniques
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT02290613 | Phase 2 | Terminé | 38 | Essai de preuve de concept, randomisé, en double aveugle, contre placebo, sur le traitement précoce de l'HTAP limite associée à la sclérodermie systémique (résultats non disponibles) |
| NCT01042158 | Phase 4 | Terminé | 25 | Étude ouverte à bras unique de 36 semaines, ambrisentan + tadalafil dans l'HTAP associée à la sclérodermie (résultats non disponibles) |
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 38378970 | 2024 | Revue systématique / méta-analyse | Intern Emerg Med | Synthèse des ECR rapportant des résultats dans l'HTAP des connectivites |
| 23906950 | 2013 | Méta-analyse | BMJ Open | Méta-analyse des essais cliniques dans l'HTAP associée aux connectivites |
| 28039187 | 2017 | Analyse de sous-groupe (AMBITION) | Ann Rheum Dis | Association initiale ambrisentan + tadalafil dans l'HTAP des connectivites |
| 32161055 | 2020 | Analyse post hoc (AMBITION) | Ann Rheum Dis | Association initiale ambrisentan + tadalafil vs monothérapie dans l'HTAP des connectivites |
| 27492539 | 2016 | Analyse de sous-groupe (ARIES-E) | Respir Med | Efficacité et tolérance à 3 ans d'ambrisentan dans l'HTAP des connectivites |
| 26360334 | 2015 | Étude clinique | Am J Respir Crit Care Med | Association initiale ambrisentan + tadalafil dans l'HTAP de la sclérodermie |
| 28425346 | 2017 | Revue | Ther Adv Respir Dis | Ambrisentan approuvé dans l'HTAP idiopathique, héritable et associée aux connectivites |
| 35412560 | 2022 | Revue | JAMA | Diagnostic et traitement de l'HTAP |
| 37765060 | 2023 | Revue | Pharmaceuticals (Basel) | Avancées thérapeutiques dans l'HTAP associée aux connectivites |
| 22621693 | 2012 | Revue | Drugs | Traitement de l'HTAP dans les connectivites |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 62848645 | AMBRISENTAN VIATRIS 10 mg | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
| 61398654 | AMBRISENTAN VIATRIS 5 mg | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
| 68371574 | AMBRISENTAN TEVA 5 mg | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
| 64673002 | AMBRISENTAN TEVA 10 mg | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
| 68499606 | VOLIBRIS 5 mg | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
Au total, 11 AMM sont recensées, toutes annulées. La disponibilité réelle du produit en France doit être vérifiée.
Cytotoxicité
Ambrisentan n'est pas un médicament antinéoplasique : cette section est sans objet.
Considérations de Sécurité
- Contre-indications issues du graphe de connaissances (hors texte de notice) : insuffisance cardiaque congestive, anémie, anémie macrocytaire, maladie veino-occlusive pulmonaire.
- Interactions médicamenteuses : 100 interactions sont recensées. Les principales, de niveau modéré, concernent canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine, éliglustat et naltrexone. Des interactions mineures sont signalées avec clarithromycine, miconazole et oméprazole.
- Points de vigilance à prendre en compte : hépatotoxicité, anémie et rétention hydrique (notamment en cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ou cardiaque associée), et tératogénicité (précautions de contraception strictes).
Les mises en garde et contre-indications du texte de la notice ne sont pas disponibles : veuillez consulter la notice pour les informations de sécurité complètes.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Proceed with Guardrails
Justification :
- Le mécanisme est cohérent, deux essais cliniques (phase 2 et phase 4) existent, de même que des méta-analyses et des analyses de sous-groupes d'essais pivots (AMBITION, ARIES-E). L'absence d'essai de phase 3 spécifique, la petite taille des essais et le statut « AMM annulées » empêchent une décision « Go » franche.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Les mises en garde et contre-indications de la notice (ANSM), actuellement absentes
- Les données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Les résultats publiés des essais NCT02290613 et NCT01042158
- La vérification de la disponibilité commerciale et du statut réglementaire en France
- Un plan de surveillance hépatique, hématologique et de gestion de la rétention hydrique, avec contraception adaptée
Autres Prédictions Examinées
| Indication prédite | Score TxGNN | Niveau de preuve | Recommandation | |------|------|------|------| | Malformation artério-veineuse pulmonaire | 99,41 % | L4 | Hold (cas clinique isolé, lien mécanistique faible) | | HTAP associée aux cardiopathies congénitales | 99,37 % | L3 | Proceed with Guardrails | | HTAP associée au VIH | 99,30 % | L3 | Question de recherche (petites séries, interactions avec les antirétroviraux) | | HTAP associée à la schistosomiase | 99,30 % | L5 | Hold (aucune preuve) | | HTAP associée à l'anémie hémolytique chronique | 99,30 % | L5 | Hold (aucune preuve) | | Syndrome malformatif avec atteinte dentaire/parodontale | 99,19 % | L5 | Hold (aucun lien plausible, tératogénicité) | | Hypotrichose simple du cuir chevelu | 99,15 % | L5 | Hold (aucun lien plausible) | | Hypertrichose | 99,14 % | L5 | Hold (lien spéculatif) | | Syndrome avec malformation de Dandy-Walker | 99,12 % | L5 | Hold (aucun lien plausible, tératogénicité) |
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.