Cilastatin
| Niveau de preuve: L3 | Indications prédites: 10 |
Table des matières
Cilastatine : Des Infections Bactériennes à l'Infection à Staphylococcus aureus
Résumé en Une Phrase
La cilastatine est un inhibiteur de la déshydropeptidase-1 rénale, utilisé en association fixe avec l'imipénème (antibiotique carbapénème) pour le traitement d'infections bactériennes telles que la pneumonie bactérienne, la péritonite et l'endocardite. Le modèle TxGNN prédit qu'elle pourrait être efficace pour l'infection à Staphylococcus aureus, avec 1 essai clinique et 20 publications associés à cette prédiction. Cependant, l'activité antibactérienne provient de l'imipénème et non de la cilastatine : le signal est vraisemblablement un artéfact de co-formulation.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Pneumonie bactérienne, péritonite, endocardite, arthrite bactérienne, endométrite (texte d'indication ANSM non disponible) |
| Nouvelle Indication Prédite | Infection à Staphylococcus aureus |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,94 % |
| Niveau de Preuve | L3 |
| Statut de Marché en France | Uniquement des AMM annulées |
| Nombre d'AMM | 9 (toutes annulées) |
| Décision Recommandée | Hold |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles. Sur la base des informations connues, la cilastatine fait partie de l'association imipénème/cilastatine : elle inhibe la déshydropeptidase-1 (DHP-1) des tubules rénaux et empêche ainsi la dégradation de l'imipénème. Elle ne possède aucune activité antibactérienne propre.
L'association imipénème/cilastatine a une activité historique contre les S. aureus sensibles à la méticilline (SASM) et a été utilisée comme partenaire dans des cas de SARM réfractaire (par exemple avec la fosfomycine). Toute efficacité anti-staphylococcique est donc attribuable à l'imipénème.
La prédiction est donc plutôt un effet de la proximité, dans le graphe de connaissances, entre la cilastatine et les infections bactériennes qu'un véritable repositionnement indépendant de la cilastatine.
Preuves d'Essais Cliniques
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT01356472 | Phase 4 | Inconnu | 60 | Linézolide seul ou associé à un carbapénème contre le SARM, in vitro et dans la pneumonie sous ventilation ; le carbapénème n'est pas clairement l'imipénème/cilastatine (preuve indirecte) |
Preuves de la Littérature
Aucun ECR n'est disponible pour cette indication ; les publications les plus pertinentes sont listées ci-dessous.
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 3460521 | 1986 | Étude clinique | Antimicrob Agents Chemother | Imipénème-cilastatine évalué chez 23 patients (11 SARM, 12 SASM) : infections des tissus mous, endovasculaires et osseuses |
| 33020155 | 2020 | Commentaire de cas | Antimicrob Agents Chemother | Association imipénème/cilastatine + fosfomycine pour une infection réfractaire à SARM |
| 3859210 | 1985 | Étude clinique | Am J Med | Efficacité de l'imipénème/cilastatine dans l'endocardite bactérienne (17 patients) |
| 3378959 | 1988 | Préclinique (lapin) | J Antimicrob Chemother | Imipénème-cilastatine versus vancomycine dans l'endocardite expérimentale à SARM |
| 10588305 | 1999 | Préclinique | J Antimicrob Chemother | Effets synergiques vancomycine + imipénème contre le SARM in vitro et chez la souris |
| 8072190 | 1994 | Étude clinique | Jpn J Antibiot | Association arbékacine + imipénème/cilastatine contre le SARM |
| 22196394 | 2012 | Revue | Int J Antimicrob Agents | Pathogenèse, traitement et résistance du SARM |
| 36804370 | 2023 | Revue | Int J Antimicrob Agents | Usage hors AMM des antibiotiques contre les bactéries multirésistantes |
| 18649613 | 2008 | Revue | Am Fam Physician | Infection du pied diabétique |
Informations de Marché en France
Les neuf AMM recensées sont annulées ; le texte d'indication n'est pas disponible pour ces autorisations.
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 69426034 | IMIPENEM CILASTATINE VIATRIS 500 mg/500 mg | Poudre pour solution pour perfusion | Non renseignée (AMM annulée) |
| 64326051 | IMIPENEM/CILASTATINE TAMRISA 500 mg/500 mg | Poudre pour solution pour perfusion | Non renseignée (AMM annulée) |
| 62866789 | IMIPENEM/CILASTATINE ARROW 500 mg/500 mg | Poudre pour solution pour perfusion | Non renseignée (AMM annulée) |
| 65336568 | IMIPENEM CILASTATINE PANPHARMA 500 mg/500 mg | Poudre pour solution pour perfusion | Non renseignée (AMM annulée) |
| 65465495 | IMIPENEM/CILASTATINE SUN 500 mg/500 mg | Poudre pour solution pour perfusion | Non renseignée (AMM annulée) |
Considérations de Sécurité
- Contre-indications issues du graphe de connaissances (liens médicament-maladie, et non texte de la notice) : épilepsie, maladie rénale, pyo-uretère, colite à Clostridium difficile, entérocolite nécrosante périnatale.
- Interactions médicamenteuses : la seule interaction recensée est pharmacologique, avec la cible de la cilastatine (dipeptidase 1), dont elle est l'inhibiteur ; aucune interaction médicamenteuse cliniquement documentée n'a été identifiée.
- Un cas de vascularite leucocytoclasique induite par l'imipénème-cilastatine a été rapporté dans la littérature (PMID 9158321).
Les mises en garde et contre-indications de la notice n'ont pas pu être consultées : veuillez consulter la notice pour les informations de sécurité complètes.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- L'activité anti-staphylococcique documentée est celle de l'imipénème ; la cilastatine n'a aucun effet antibactérien propre. Il s'agit d'un artéfact de co-formulation et non d'un véritable repositionnement.
- Les preuves sont de niveau L3 (études observationnelles, cas cliniques, données précliniques), sans ECR dédié, et les neuf AMM françaises sont annulées.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Les mises en garde et contre-indications de la notice ANSM (lacune bloquante pour le criblage de sécurité)
- Les données détaillées sur le mécanisme d'action
- Des preuves cliniques distinguant la contribution de la cilastatine de celle de l'imipénème, ou la reformulation de la question en repositionnement de l'association imipénème/cilastatine
- Une clarification du statut réglementaire actuel en France (AMM annulées)
Note sur les autres prédictions : Parmi les neuf autres prédictions, la pneumonie dispose du soutien le plus solide (niveau L1, plusieurs ECR de phase 3 dont RESTORE-IMI 2), mais elle recoupe les indications d'origine, et l'efficacité est attribuable à l'imipénème. La bronchite et la salmonellose sont de niveau L3 (Hold) ; la sinusite est de niveau L4 (Hold). Les autres prédictions (rhinosinusite chronique, sinusite ethmoïdale chronique, néoplasme des sinus paranasaux, fièvre paratyphoïde, sclérodermie diffuse) reposent uniquement sur le modèle (L5, Hold), sans plausibilité mécanistique.
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.