Clofarabine

Niveau de preuve: L2

Indications prédites: 10

Table des matières

Clofarabine
Clofarabine : De l'Indication Originale Non Documentée à la Leucémie Myéloïde

## Rapport d'évaluation pharmaceutique

Clofarabine : De l'Indication Originale Non Documentée à la Leucémie Myéloïde

Résumé en Une Phrase

Clofarabine est un analogue nucléosidique de la purine, commercialisé en France sous forme de solution à diluer pour perfusion. Le pack de données ne précise pas son indication originale. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace dans la leucémie myéloïde, avec 50 essais cliniques et 20 publications soutenant actuellement cette direction.

Aperçu Rapide

Élément	Contenu
Nouvelle Indication Prédite	Leucémie myéloïde
Score de Prédiction TxGNN	99,88 %
Niveau de Preuve	L2
Statut de Marché en France	✓ Commercialisé
Nombre d'AMM	4
Décision Recommandée	Proceed with Guardrails

Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?

Clofarabine est un analogue nucléosidique de la purine. Son dérivé triphosphate inhibe la ribonucléotide réductase et l'ADN polymérase, et perturbe aussi la fonction mitochondriale. Ces effets induisent l'apoptose des blastes myéloïdes en prolifération. Les données DrugBank sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles. Cette description provient donc de l'analyse mécanistique du pack et de la littérature.

L'indication originale n'étant pas documentée dans les données fournies, le statut « hors AMM » ne peut pas être confirmé à partir de ce pack. La littérature indique cependant que clofarabine est approuvé aux États-Unis dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) pédiatrique en rechute ou réfractaire. Ce statut réglementaire est à vérifier auprès d'une source primaire.

Les blastes de la leucémie myéloïde sont très prolifératifs, ce qui rend plausible l'action d'un antimétabolite qui bloque la synthèse d'ADN. De nombreuses études cliniques dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM) vont dans ce sens : monothérapie, associations avec la cytarabine et régimes de conditionnement avant greffe.

Preuves d'Essais Cliniques

Sur 50 essais recensés, voici 10 des plus pertinents. Le pack ne fournit que les résumés de conception, pas les résultats chiffrés.

Numéro d'Essai	Phase	Statut	Inscription	Résultats Principaux
NCT00044889	Phase 2	Terminé	40	Clofarabine seul chez l'adulte avec LAM en rechute ou réfractaire, bras unique en ouvert
NCT00932412	Phase 2	Terminé	735	Consolidation randomisée : clofarabine/cytarabine intermédiaire (CLARA) vs cytarabine haute dose, LAM du sujet jeune
NCT00373529	Phase 2	Terminé	116	Clofarabine seul chez le sujet âgé non traité pour qui la chimiothérapie intensive est peu adaptée
NCT01295307	Phase 2	Terminé	86	Traitement de rattrapage par clofarabine dans la LAM en rechute ou réfractaire
NCT01423175	Phase 2	Inconnu	60	Essai randomisé : clofarabine/Ara-C vs FLAMSA avant allogreffe, LAM à haut risque ou SMD avancé
NCT00067028	Phase 2	Terminé	116	Comparaison randomisée clofarabine + Ara-C, clofarabine + idarubicine et triple association
NCT02686593	Phase 2	Terminé	50	Régime CLAM (clofarabine, cytarabine, mitoxantrone) en première ligne de rattrapage
NCT01794702	Phase 1/2	Terminé	65	Décitabine suivie de clofarabine, idarubicine et cytarabine dans la leucémie aiguë
NCT01101880	Phase 2	Terminé	50	Clofarabine, cytarabine haute dose et G-CSF chez l'adulte de moins de 65 ans avec LAM nouvellement diagnostiquée
NCT00775593	Phase 2	Terminé	60	Clofarabine + temsirolimus chez le sujet âgé avec LAM en rechute ou réfractaire

Preuves de la Littérature

Sur 20 publications, voici 10 des plus pertinentes.

PMID	Année	Type	Revue	Résultats Principaux
31246522	2019	ECR Phase III	J Clin Oncol	Essai AML08 (LAM de l'enfant) : clofarabine peut remplacer les anthracyclines et l'étoposide en induction
18565853	2008	ECR	Blood	Clofarabine seul vs clofarabine + cytarabine faible dose chez les ≥ 60 ans (LAM et SMD à haut risque)
31905904	2019	Analyse d'essai randomisé	Cancers	Clofarabine améliore la survie sans rechute des LAM du sujet jeune avec micro-caryotype complexe
32187883	2020	Cohorte (Phase 2)	Cancer Med	Régime CLAM : taux de réponse élevés en LAM réfractaire ou en rechute, passerelle vers l'allogreffe
36336258	2023	Cohorte	Transplant Cell Ther	Conditionnement myéloablatif clofarabine/busulfan avant allogreffe dans les hémopathies myéloïdes actives
31637757	2020	Phase I/II	Am J Hematol	Clofarabine + irradiation corporelle totale faible dose comme conditionnement non myéloablatif dans la LAM
29773602	2018	Phase IB	Haematologica	Clofarabine, cytarabine haute dose et daunorubicine liposomale chez l'enfant avec LAM en rechute ou réfractaire
22957815	2013	Revue	Leuk Lymphoma	Rôle de clofarabine dans la LAM, mécanisme et données cliniques
25457773	2015	Revue	Crit Rev Oncol Hematol	Clofarabine dans la LAM de l'adulte : monothérapie et stratégies d'association
19852733	2009	Revue	Future Oncol	Activité en monothérapie comparable aux agents anti-leucémiques standard et rôle possible en induction ou consolidation

Informations de Marché en France

Numéro d'AMM	Nom du Produit	Forme Pharmaceutique	Titulaire
65270506	EVOLTRA 1 mg/ml	Solution à diluer pour perfusion	SANOFI (Pays-Bas)
61229953	CLOFARABINE VIATRIS 1 mg/ml	Solution à diluer pour perfusion	VIATRIS SANTE
68439477	CLOFARABINE TILLOMED 1 mg/mL	Solution à diluer pour perfusion	TILLOMED PHARMA (Allemagne)
63053030	CLOFARABINE ACCORD 1 mg/ml	Solution à diluer pour perfusion	ACCORD HEALTHCARE FRANCE

Cytotoxicité

Les éléments ci-dessous reposent sur les connaissances générales de la classe des analogues nucléosidiques. Le pack ne contient pas de données de toxicité DrugBank.

Élément	Contenu
Classification de Cytotoxicité	Cytotoxique conventionnel (analogue nucléosidique de la purine, antimétabolite)
Risque de Myélosuppression	Élevé (attendu pour un traitement de la leucémie aiguë)
Classification d'Émétogénicité	Faible à modérée
Éléments de Surveillance	NFS avec formule, fonction hépatique et rénale
Protection de Manipulation	Doit suivre les réglementations de manipulation des médicaments cytotoxiques

Considérations de Sécurité

Veuillez consulter la notice pour les informations de sécurité.

Conclusion et Prochaines Étapes

Décision : Proceed with Guardrails

Justification : Plusieurs essais de phase 2, dont des essais randomisés, et un essai de phase III pédiatrique publié soutiennent l'activité de clofarabine dans la LAM. En revanche, les données de sécurité de la notice ANSM manquent, et une grande partie des essais utilisent clofarabine en association ou en conditionnement, ce qui limite l'attribution de l'effet au seul médicament.

Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :

Télécharger et analyser la notice ANSM (mises en garde, contre-indications), lacune bloquante pour le criblage de sécurité
Obtenir les données détaillées sur le mécanisme d'action et les indications originales via DrugBank
Vérifier le statut réglementaire de clofarabine (AMM française, indication LAL pédiatrique) auprès d'une source primaire
Vérifier la population de l'essai de phase 3 NCT00317642 (clofarabine + cytarabine vs cytarabine, LAM ≥ 55 ans, 326 patients, terminé). Le pack l'associe à une autre prédiction (LAL). S'il relève bien de la LAM, il pourrait, avec un second essai de phase 3 terminé, faire passer le niveau de preuve à L1.
Préciser les résultats chiffrés (taux de rémission, survie) des essais randomisés listés

Note : la LAL (rangs 2 et 8) présente également un niveau de preuve L2. Les prédictions du neuroblastome, du ganglioneuroblastome, du néoplasme rétropéritonéal, du syndrome d'anomalies vertébrales et des deux sous-types de LLC/lymphome lymphocytaire sont soit sans essai ni publication, soit très peu soutenues, et restent en « Hold ».

Avertissement

Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.