Dolutegravir
| Niveau de preuve: L5 | Indications prédites: 3 |
Table des matières
Dolutegravir : Du VIH/SIDA à l'infection par le virus de l'immunodéficience simienne
Résumé en Une Phrase
Le dolutégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH-1, initialement utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH et du SIDA. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour l'infection par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV), mais aucun essai clinique n'est enregistré et 13 publications (toutes précliniques ou indirectes) sont associées à cette piste. Le SIV est un modèle animal du VIH et non une maladie humaine : cette prédiction ne constitue donc pas une véritable nouvelle indication humaine.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Infection par le VIH, SIDA (selon le graphe de connaissances TxGNN ; aucun texte d'indication n'est renseigné dans les AMM) |
| Nouvelle Indication Prédite | Infection par le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,85 % |
| Niveau de Preuve | L4 (études précliniques uniquement) |
| Statut de Marché en France | Uniquement des AMM annulées |
| Nombre d'AMM | 8 (toutes annulées) |
| Décision Recommandée | Hold |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les données compilées pour ce rapport. D'après les informations connues, le dolutégravir est un inhibiteur de l'intégrase par transfert de brin (INSTI). Son efficacité dans l'infection par le VIH est établie, et mécanistiquement il pourrait être applicable à des lentivirus apparentés.
Le SIV est un lentivirus très proche du VIH, dont il est le précurseur biologique. Son intégrase est homologue : les structures des intasomes VIH/SIV (PMID 32506843) soutiennent une liaison conservée des INSTI. Des études chez le macaque montrent que le dolutégravir a une activité antivirale contre le SIV et sélectionne des mutations de résistance (PMID 30381490). D'autres INSTI (bictégravir, cabotégravir) sont actifs contre le SIVmac239 (PMID 28923862).
Il faut toutefois être clair : les preuves sont précliniques et vétérinaires. Le SIV est un modèle animal du VIH, et son intérêt est surtout celui d'un outil de recherche, non celui d'une nouvelle indication thérapeutique chez l'humain.
Preuves d'Essais Cliniques
Aucun essai clinique associé enregistré actuellement.
Preuves de la Littérature
Les publications les plus pertinentes sont listées ci-dessous (10 sur 13). Aucune n'est un essai randomisé.
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 30381490 | 2019 | Préclinique in vivo (macaque) | J Virol | Monothérapie par dolutégravir chez des macaques infectés par le SIV : sélection de plusieurs profils de mutations de résistance, avec des résultats virologiques variables |
| 28923862 | 2017 | Préclinique in vitro | Antimicrob Agents Chemother | Activité du bictégravir et du cabotégravir contre le SIVmac239 résistant aux INSTI et le VIH-1 |
| 32506843 | 2021 | Revue (biologie structurale) | FEBS J | Structures des intasomes VIH/SIV : liaison des INSTI et mécanismes d'échappement viral |
| 36365101 | 2022 | Préclinique in vivo | Pharmaceutics | Validation pharmacologique d'un traitement antirétroviral au long cours (dont le dolutégravir) chez des primates non humains infectés par le SIVmac251 |
| 40093003 | 2025 | Préclinique in vivo (imagerie) | Front Immunol | Eau libre extracellulaire et atteintes des faisceaux chez des macaques avant et après emtricitabine + ténofovir + dolutégravir |
| 25583721 | 2015 | Modèle préclinique | Antimicrob Agents Chemother | VIH à tropisme simien comme modèle d'étude de la résistance aux inhibiteurs de l'intégrase |
| 24920794 | 2014 | Préclinique in vitro | J Virol | Effet de mutations de résistance de l'intégrase du VIH-1 introduites dans le SIVmac239 sur la sensibilité aux INSTI |
| 26378179 | 2015 | Préclinique in vitro | J Virol | Profils de résistance aux INSTI dans le SIVmac239 en culture cellulaire |
| 26150024 | 2016 | Préclinique in vivo | AIDS Res Hum Retroviruses | Évaluation comparative de schémas antirétroviraux injectables coformulés chez le macaque rhésus infecté par le SIV |
| 34903055 | 2021 | Préclinique in vivo | mBio | Persistance des lentivirus dans le cerveau malgré un traitement antirétroviral efficace |
Informations de Marché en France
Les 8 AMM associées au dolutégravir sont toutes annulées. Le texte de l'indication approuvée n'est pas renseigné pour ces AMM.
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Statut |
|---|---|---|---|
| 64510425 | TIVICAY 10 mg | Comprimé pelliculé | Annulée |
| 64955133 | TIVICAY 5 mg | Comprimé dispersible | Annulée |
| 63679504 | TIVICAY 25 mg | Comprimé pelliculé | Annulée |
| 62685155 | TIVICAY 50 mg | Comprimé pelliculé | Annulée |
| 63504750 | JULUCA 50 mg/25 mg | Comprimé pelliculé | Annulée |
Considérations de Sécurité
Les mises en garde et contre-indications issues de la notice ne sont pas disponibles. Veuillez consulter la notice pour ces informations.
Interactions médicamenteuses : 62 interactions sont recensées. Parmi les principales :
- Majeures : antiacides et sels polyvalents (hydroxyde d'aluminium, carbonate de calcium, acétate de calcium, citrate de calcium, gluconate de calcium, carbonate de magnésium, chlorure de magnésium, citrate de magnésium, magaldrate), fer, kaolin, attapulgite. Ces cations polyvalents peuvent réduire l'absorption du dolutégravir, d'où l'importance de l'espacement des prises.
- Mineures : aprépitant, cimétidine, clarithromycine, clotrimazole, dexaméthasone.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- Les preuves se limitent à des études précliniques et vétérinaires (niveau L4). Aucun essai clinique n'existe, et le SIV étant un modèle animal, la prédiction n'ouvre pas de nouvelle indication humaine. Par ailleurs, toutes les AMM françaises sont annulées.
Autres prédictions examinées :
- Syndrome d'immunodéficience acquise féline (FIV) : score de 99,85 %, niveau L4, Hold. Une seule étude (PMID 37112803, 2023) évalue une association antirétrovirale incluant le dolutégravir chez le chat, sans bénéfice clinique démontré ; indication vétérinaire sans pertinence humaine.
- Trouble neurodéveloppemental avec démarche ataxique, absence de parole et diminution de la substance blanche corticale : score de 99,80 %, niveau L5, Hold. Aucun lien mécanistique n'est identifiable, et il n'existe ni essai ni publication.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Mises en garde et contre-indications issues de la notice ANSM (étape bloquante pour le criblage de sécurité)
- Clarification du statut réglementaire en France (AMM annulées) et de la disponibilité actuelle du produit
- Reformulation de la question de recherche : le SIV et le FIV étant des modèles animaux, il est préférable de les utiliser comme outils de recherche plutôt que comme cibles d'un repositionnement
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.