Givosiran
| Niveau de preuve: L4 | Indications prédites: 10 |
Table des matières
Givosiran : De la porphyrie hépatique à la porphyrie par déficit en ALA déshydratase
Résumé en Une Phrase
Givosiran est un petit ARN interférent (siRNA) conjugué au GalNAc, initialement utilisé pour le traitement de la porphyrie hépatique. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour la porphyrie par déficit en ALA déshydratase, mais cette prédiction ne repose que sur des publications indirectes ou de niveau cas clinique (9 références, dont 2 rapports de cas aux conclusions divergentes) et sur aucun essai clinique enregistré pour cette indication.
Remarque : la prédiction la mieux classée par TxGNN (sclérose hépatoportale, score identique à 4 autres maladies) ne dispose d'aucune preuve. Ce rapport se concentre sur la prédiction qui dispose de données réelles (rang 9 dans la liste), car c'est la seule qui soit évaluable. Les autres prédictions sont résumées plus bas.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Porphyrie hépatique (le texte d'indication de l'AMM n'est pas renseigné) |
| Nouvelle Indication Prédite | Porphyrie par déficit en ALA déshydratase (ADP) |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,91 % |
| Niveau de Preuve | L4 |
| Statut de Marché en France | Annulée uniquement (AMM annulée) |
| Nombre d'AMM | 1 |
| Décision Recommandée | Hold (question de recherche) |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les données compilées pour ce rapport. D'après les informations connues, givosiran est un siRNA qui cible l'ARN messager de l'ALAS1 (ALA synthase 1) dans le foie. Il diminue ainsi la production de l'acide δ-aminolévulinique (ALA) et du porphobilinogène (PBG), intermédiaires neurotoxiques responsables des crises aiguës.
La porphyrie par déficit en ALA déshydratase est une forme extrêmement rare de porphyrie aiguë : seuls une quinzaine de cas ont été publiés dans le monde. L'ALA s'y accumule en amont du bloc enzymatique, en aval d'ALAS1. Réduire la production hépatique d'ALA est donc théoriquement pertinent, et la maladie appartient à la même famille que l'indication d'origine.
Les données directes sont toutefois contrastées. Un rapport de cas décrit une absence de réponse au givosiran (PMID 35991568). Un rapport de 2026 suggère que la production d'ALA ne serait pas uniquement hépatique chez certains patients, et qu'il faudrait aussi supprimer la production érythroïde (PMID 42443962). Le silençage hépatique seul pourrait donc être insuffisant.
Preuves d'Essais Cliniques
Aucun essai clinique associé enregistré actuellement.
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 35067977 | 2022 | ECR (classé) | J Intern Med | Le givosiran réduit significativement le taux de crises dans la porphyrie aiguë intermittente |
| 36028858 | 2022 | Analyse post hoc d'un ECR de phase 3 (ENVISION) | Orphanet J Rare Dis | Charge de la maladie chez les patients atteints de porphyrie hépatique aiguë (≥ 12 ans) |
| 40312531 | 2025 | Cohorte | Sci Rep | Efficacité et sécurité du givosiran chez 10 patients japonais (accès élargi, étude ouverte) |
| 39313028 | 2024 | Revue | Rev Clin Esp | Approche thérapeutique des crises aiguës de porphyrie hépatique |
| 37027823 | 2023 | Revue | Blood | Thérapie par ARN interférent dans les porphyries hépatiques aiguës |
| 35734365 | 2022 | Revue | Drug Des Devel Ther | Place du givosiran chez l'adulte atteint de porphyrie hépatique aiguë |
| 36883675 | 2023 | Modélisation PK/PD | CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol | Modèle de la réduction de l'ALA urinaire après givosiran |
| 35991568 | 2022 | Rapport de cas | Front Genet | Absence de réponse au givosiran dans un cas de porphyrie ADP |
| 42443962 | 2026 | Rapport de cas | Orphanet J Rare Dis | Patient ADP traité par suppression de la production d'ALA hépatique et érythroïde ; l'action hépatique seule avait un effet limité |
Les essais de phase 3 portent surtout sur la porphyrie aiguë intermittente. La porphyrie ADP n'y était pas représentée de façon significative.
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 68318874 | GIVLAARI 189 mg/mL, solution injectable (ALNYLAM NETHERLANDS, Pays-Bas) | Solution injectable | Non renseignée (AMM annulée) |
Considérations de Sécurité
- Interactions médicamenteuses : 87 interactions sont recensées. Une seule est de niveau majeur : éliglustat. Les autres exemples listés sont de niveau modéré : alosétron, amphotéricine B (formes conventionnelle, lipidique, liposomale et sulfate de cholestéryle), mésalazine, balsalazide, olsalazine, sulfasalazine, vancomycine, kanamycine, néomycine, streptomycine, naltrexone, métoclopramide, exénatide, fenfluramine, dexfenfluramine et caféine.
Pour les mises en garde et contre-indications, veuillez consulter la notice.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- Le rationnel mécanistique est cohérent, mais les preuves directes se limitent à deux rapports de cas contradictoires. Il n'existe aucun essai clinique dans cette indication, et le niveau de preuve est L4. L'AMM française est par ailleurs annulée.
- Les neuf autres prédictions (sclérose hépatoportale, cirrhose associée au cuivre, hypertension portale familiale non cirrhotique, thrombose portale primitive, syndrome hépatopulmonaire, hépatites C et B chroniques, déficit hépatique en glycogène synthase, trouble du métabolisme de la phénylalanine) sont de niveau L5, sans preuve et sans lien mécanistique plausible. Elles restent en Hold.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Mises en garde et contre-indications de la notice ANSM (données bloquantes pour le dépistage de sécurité)
- Données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Analyse systématique des cas ADP traités par givosiran, avec dosage de l'ALA et du PBG, pour préciser la contribution érythroïde
- Clarification du statut réglementaire en France (motif de l'annulation de l'AMM et accès actuel au produit)
- Évaluation de l'interaction majeure avec l'éliglustat avant toute utilisation envisagée
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.