Ifosfamide
| Niveau de preuve: L1 | Indications prédites: 10 |
Table des matières
Ifosfamide : Du Traitement Anticancéreux Historique au Rhabdomyosarcome
Résumé en Une Phrase
L'ifosfamide est un agent alkylant de la famille des oxazaphosphorines (analogue du cyclophosphamide), utilisé en chimiothérapie anticancéreuse. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour le rhabdomyosarcome, avec 15 essais cliniques et 20 publications associés à cette indication. Il s'agit toutefois d'un usage déjà établi en pratique, et non d'un repositionnement véritablement nouveau.
Remarque : la première prédiction du modèle (carcinome du sein chez la femme) est moins bien soutenue ; l'indication retenue ici est celle disposant du niveau de preuve le plus élevé parmi les dix prédictions compilées.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Non renseignée (le texte d'indication des AMM est vide) |
| Nouvelle Indication Prédite | Rhabdomyosarcome |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,67 % |
| Niveau de Preuve | L1 |
| Statut de Marché en France | Retiré (AMM annulées uniquement) |
| Nombre d'AMM | 2 (toutes annulées) |
| Décision Recommandée | Proceed with Guardrails |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les informations compilées. Sur la base des connaissances pharmacologiques établies, l'ifosfamide est un promédicament activé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 en moutarde d'isophosphoramide, qui forme des liaisons croisées dans l'ADN et induit l'apoptose des cellules tumorales en prolifération.
Le rhabdomyosarcome est un sarcome des tissus mous, chimiosensible, et l'ifosfamide est un composant de longue date des schémas de traitement des sarcomes (IE, VAI, ICE). La littérature pédiatrique et adulte soutient son utilisation, en particulier dans les formes à haut risque et en rechute.
Point d'attention : l'ifosfamide a déjà un usage établi dans cette maladie. Les essais de phase 3 portent surtout sur les sarcomes des tissus mous en général, de sorte que les preuves spécifiques au rhabdomyosarcome sont en partie indirectes.
Preuves d'Essais Cliniques
Sélection des essais les plus pertinents pour le rhabdomyosarcome et les sarcomes des tissus mous :
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT00025363 | Phase 2 | Terminé | 150 | Étude randomisée de deux schémas d'irinotécan avec vincristine dans le rhabdomyosarcome en rechute ou progression |
| NCT00788125 | Phase 1/2 | Arrêté | 7 | Dasatinib avec ifosfamide, carboplatine et étoposide chez l'enfant ; faisabilité uniquement |
| NCT00003052 | Phase 3 | Terminé | 340 | Chimiothérapie néoadjuvante étoposide + ifosfamide + doxorubicine avec ou sans hyperthermie régionale dans les sarcomes des tissus mous à haut risque |
| NCT00003212 | Phase 3 | Terminé | 780 | Deux schémas d'ifosfamide contre doxorubicine standard dans le sarcome des tissus mous avancé ou métastatique |
| NCT00061984 | Phase 3 | Terminé | 455 | Doxorubicine seule contre doxorubicine + ifosfamide en première ligne dans le sarcome avancé |
| NCT00002641 | Phase 3 | Terminé | 350 | Chimiothérapie adjuvante à haute dose (doxorubicine, ifosfamide, lénograstim) dans le sarcome des tissus mous de haut grade |
| NCT00346164 | Phase 3 | Terminé | 588 | Stratégie thérapeutique selon le risque dans les sarcomes non rhabdomyosarcomes, patients de moins de 30 ans |
| NCT00025441 | Phase 2 | Terminé | Non précisé | Étude MMT 98 : chimiothérapie combinée dans le rhabdomyosarcome métastatique de l'enfant |
| NCT00030784 | Phase 1 | Terminé | 28 | Doxorubicine liposomale pégylée avec ifosfamide dans les sarcomes des tissus mous avancés ; données de tolérance |
| NCT06277154 | Phase 2 | En recrutement | 148 | MASCT-I avec doxorubicine et ifosfamide en première ligne dans le sarcome avancé |
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 11846301 | 2001 | Étude clinique | J Pediatr Hematol Oncol | Ifosfamide + étoposide supérieurs à vincristine + melphalan dans le rhabdomyosarcome métastatique pédiatrique (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) |
| 9849484 | 1998 | Étude clinique | Eur J Cancer | Cycles alternés VAC / étoposide-ifosfamide dans le rhabdomyosarcome à risque intermédiaire |
| 19770626 | 2010 | Revue | Am J Clin Oncol | Doxorubicine, ifosfamide et vincristine dans le rhabdomyosarcome de l'adulte |
| 9529020 | 1998 | Phase 2 | Cancer | Doxorubicine, dacarbazine, ifosfamide et mesna chez l'adulte atteint d'ostéosarcome, de sarcome d'Ewing et de rhabdomyosarcome |
| 40056850 | 2025 | Essai randomisé | ESMO Open | Réponses radiologiques sous anthracycline + ifosfamide en néoadjuvant (ISG-STS 1001) dans le sarcome des tissus mous à haut risque |
| 31786124 | 2020 | Cohorte prospective | Lancet Oncol | Stratégie fondée sur le risque dans les sarcomes non rhabdomyosarcomes (ARST0332) |
| 30992168 | 2019 | Revue | Clin Oncol | Radiothérapie du rhabdomyosarcome de l'enfant ; induction à base d'ifosfamide, vincristine et actinomycine D |
| 40591908 | 2025 | Cohorte | J Pediatr Hematol Oncol | Résultats thérapeutiques dans le rhabdomyosarcome de la tête et du cou chez l'enfant |
| 23050743 | 2012 | Revue | Paediatr Drugs | Actualités sur la prise en charge du rhabdomyosarcome de l'enfant |
| 11745234 | 2001 | Cohorte | Cancer | Toxicité de l'ifosfamide concomitant à la radiothérapie chez 43 patients atteints de sarcome |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 61848140 | HOLOXAN 1000 mg (BAXTER) | Poudre pour solution injectable | Non renseignée (AMM annulée) |
| 69622218 | HOLOXAN 2000 mg (BAXTER) | Poudre pour usage parentéral | Non renseignée (AMM annulée) |
Cytotoxicité
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Classification de Cytotoxicité | Cytotoxique conventionnel (agent alkylant, oxazaphosphorine) |
| Risque de Myélosuppression | Élevé (leucopénie, thrombopénie et anémie figurent parmi les contre-indications du graphe de connaissances) |
| Classification d'Émétogénicité | Moyenne à élevée selon la dose (classification générale de la classe, non issue des données compilées) |
| Éléments de Surveillance | NFS, fonction rénale (tubulopathie, syndrome de Fanconi), fonction hépatique, électrolytes (notamment potassium), analyse d'urine |
| Protection de Manipulation | Doit suivre les réglementations de manipulation des médicaments cytotoxiques ; uroprotection par mesna |
Considérations de Sécurité
Les mises en garde et contre-indications issues de la notice ne sont pas disponibles dans les données compilées. Veuillez consulter la notice pour ces informations.
- Contre-indications issues du graphe de connaissances (associations médicament-maladie, et non texte de notice) : maladie rénale, maladie hépatique, maladie de la vésicule biliaire, thrombopénie, leucopénie, anémie (dont macrocytaire), carence en potassium, hyperbilirubinémie (dont héréditaire et syndrome de Gilbert), acidose tubulaire rénale, syndrome de Fanconi, pyouretère.
- Interactions médicamenteuses : 100 interactions recensées, de niveau principalement modéré. Exemples : amphotéricine B (y compris complexe lipidique), bupropion, aprépitant, morphine, métoclopramide, scopolamine, dronabinol, nabilone, kanamycine, néomycine, ainsi que plusieurs antidiabétiques (chlorpropamide, glimépiride, glipizide, glibenclamide, répaglinide, natéglinide, tolazamide, acétohexamide). Lévofloxacine : interaction mineure.
- Risques propres à la littérature compilée : cancers secondaires, dont syndromes myélodysplasiques et leucémies thérapie-induites, et toxicités rénale et neurologique.
Autres Prédictions Examinées
| Maladie prédite | Score TxGNN | Niveau de preuve | Recommandation | Commentaire |
|---|---|---|---|---|
| Carcinome mammaire féminin | 99,91 % | L2 | Question de recherche | Petits essais de phase 1/2, souvent combinés ; intérêt possible dans le cancer métaplasique et les tumeurs phyllodes |
| Rhabdomyosarcome botryoïde embryonnaire du vagin | 99,57 % | L4 | Question de recherche | Extrapolation à partir du rhabdomyosarcome ; un seul rapport de cas |
| Syndrome myélodysplasique (et formes apparentées) | 99,66 % à 99,71 % | L4-L5 | Hold | Signal de toxicité (cancer secondaire), non un effet thérapeutique |
| Cytopénie réfractaire de l'enfant, anémies, leucémie monocytaire | 99,63 % à 99,70 % | L4-L5 | Hold | Association probablement artéfactuelle ; l'ifosfamide est myélosuppresseur |
| Délétion partielle du bras long du chromosome 5 | 99,70 % | L5 | Hold | Anomalie cytogénétique, non une entité thérapeutique |
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Proceed with Guardrails
Justification :
- Plusieurs essais randomisés de phase 3 (sarcomes des tissus mous) et des études pédiatriques de l'Intergroup Rhabdomyosarcoma Study soutiennent l'activité de l'ifosfamide dans le rhabdomyosarcome. L'usage étant déjà établi, il ne s'agit pas d'un repositionnement nouveau, et les preuves spécifiques sont en partie indirectes.
- Toutes les AMM françaises sont annulées et les données de notice sont absentes ; la sécurité ne peut donc pas être validée à ce stade.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Récupérer les mises en garde et contre-indications de la notice (ANSM), qui constituent une lacune bloquante
- Obtenir les données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Clarifier la situation réglementaire en France (AMM annulées, produits de substitution éventuels) et les voies d'administration disponibles
- Confirmer les preuves spécifiques au rhabdomyosarcome (essais ou séries dédiés)
- Mettre en place un plan de surveillance : uroprotection par mesna, toxicités rénale, neurologique et hématologique, et risque de cancer secondaire (SMD/LAM)
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.