Larotrectinib
| Niveau de preuve: L3 | Indications prédites: 2 |
Table des matières
- Larotrectinib
- Larotrectinib : D'un traitement des tumeurs à fusion NTRK à la néoplasie endocrinienne multiple
Larotrectinib : D'un traitement des tumeurs à fusion NTRK à la néoplasie endocrinienne multiple
Résumé en Une Phrase
Larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs TRK (NTRK1/2/3), commercialisé en France sous le nom VITRAKVI. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour la néoplasie endocrinienne multiple, mais cette prédiction ne repose que sur 1 essai clinique indirect (un essai « panier » non spécifique) et 2 publications de portée limitée. Le lien mécanistique direct est faible.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Non disponible dans les données compilées pour ce rapport |
| Nouvelle Indication Prédite | Néoplasie endocrinienne multiple |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,24 % |
| Niveau de Preuve | L3 |
| Statut de Marché en France | Toutes les AMM sont annulées (aucune AMM valide) |
| Nombre d'AMM | 3 |
| Décision Recommandée | Hold |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les données compilées. D'après les connaissances générales, larotrectinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase TRK (NTRK1/2/3), qui agit sur les tumeurs porteuses d'une fusion du gène NTRK, indépendamment de leur localisation.
La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) est due à des mutations germinales activatrices de RET. Ses tumeurs (carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome) dépendent de la voie RET et non de la voie TRK. Le lien mécanistique direct est donc faible.
Deux pistes de pertinence restent plausibles mais limitées : (a) de rares tumeurs endocriniennes avec fusion NTRK, relevant d'une logique « tumeur-agnostique » sans rapport avec le génotype de la NEM ; (b) d'éventuels mécanismes de contournement ou de résistance hors-cible dans les cancers dépendants de RET, évoqués dans la littérature de 2024. Le score élevé de TxGNN (0,99) est une prédiction computationnelle qui ne remplace pas une validation biologique ou clinique.
Preuves d'Essais Cliniques
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT02465060 | Phase 2 | Actif, ne recrute plus | 6452 | Essai « panier » NCI-MATCH : traitement guidé par le profil génétique dans les tumeurs solides, lymphomes et myélomes avancés réfractaires, avec un bras NTRK utilisant larotrectinib. Non spécifique de la NEM ; preuve indirecte, bénéfice lié aux fusions NTRK et non au génotype RET. Résultats possiblement incomplets. |
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 31322645 | 2019 | Revue | Endocrine Reviews | Traitements ciblés du cancer thyroïdien avancé : inhibiteurs de kinases, avec indications spécifiques de mutation. |
| 38438731 | 2024 | Étude préclinique/mécanistique | NPJ Precision Oncology | Mécanismes de résistance hors-cible à l'inhibition sélective de RET (sélpercatinib) dans un carcinome médullaire de la thyroïde. |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 64373909 | VITRAKVI 100 mg, gélule | Gélule | Non renseignée (AMM annulée) |
| 67022406 | VITRAKVI 25 mg, gélule | Gélule | Non renseignée (AMM annulée) |
| 65942815 | VITRAKVI 20 mg/mL, solution buvable | Solution buvable | Non renseignée (AMM annulée) |
Cytotoxicité
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Classification de Cytotoxicité | Thérapie ciblée (inhibiteur de kinase TRK) |
| Risque de Myélosuppression | Veuillez consulter les mises en garde et précautions de la notice |
| Classification d'Émétogénicité | Veuillez consulter les mises en garde et précautions de la notice |
| Éléments de Surveillance | Veuillez consulter les mises en garde et précautions de la notice |
| Protection de Manipulation | Veuillez consulter les mises en garde et précautions de la notice |
Considérations de Sécurité
- Interactions Médicamenteuses : 427 interactions ont été identifiées. Parmi celles listées :
- Majeure : clarithromycine.
- Modérées : hydrocortisone, dexaméthasone, bétaméthasone, triamcinolone, budésonide, oméprazole, cimétidine, aprépitant, pioglitazone, saxagliptine, dolasétron, dronabinol, éliglustat, naldémédine, naltrexone, cisapride, clotrimazole.
- Mineure : naloxégol.
Les mises en garde et contre-indications de la notice ne sont pas disponibles dans les données compilées ; veuillez consulter la notice pour ces informations.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- Le lien mécanistique entre l'inhibition de TRK et la NEM (dépendante de RET) est faible, et la seule preuve clinique est un essai « panier » indirect. Le score TxGNN élevé n'est pas étayé par des données cliniques. De plus, aucune AMM française n'est actuellement valide.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Données sur le mécanisme d'action et sur les indications d'origine
- Mises en garde et contre-indications de la notice ANSM (étape bloquante pour le dépistage de sécurité)
- Données précliniques ou cliniques spécifiques à la NEM, ou identification de patients NEM porteurs d'une fusion NTRK
- Clarification du statut réglementaire en France (AMM annulées)
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.