Ledipasvir
| Niveau de preuve: L2 | Indications prédites: 10 |
Table des matières
Lédipasvir : De l'hépatite C chronique à l'infection par le virus de l'hépatite B
Résumé en Une Phrase
Le lédipasvir est un inhibiteur de la protéine virale NS5A, initialement utilisé en association fixe avec le sofosbuvir (Harvoni) dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour l'infection par le virus de l'hépatite B, avec 5 essais cliniques et 20 publications associés à cette piste. Les preuves directes restent toutefois limitées : deux petites études de phase 2 (21 patients chacune) et des données de cohortes surtout centrées sur le risque de réactivation du VHB.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Infection chronique par le virus de l'hépatite C (le texte de l'indication de l'AMM n'est pas renseigné) |
| Nouvelle Indication Prédite | Infection par le virus de l'hépatite B |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,91 % |
| Niveau de Preuve | L2 |
| Statut de Marché en France | Uniquement des AMM abrogées/annulées |
| Nombre d'AMM | 1 |
| Décision Recommandée | Hold |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les données compilées pour ce rapport. D'après les connaissances générales, le lédipasvir inhibe la protéine NS5A du VHC, indispensable à la réplication virale et à l'assemblage des virions. Il est utilisé en association avec le sofosbuvir, un inhibiteur de la polymérase NS5B.
Le VHB et le VHC sont tous deux des virus hépatotropes, fréquemment co-présents chez les mêmes patients. Cette proximité clinique et épidémiologique explique sans doute en partie le score élevé du modèle. Sur le plan mécanistique, en revanche, le lien est faible : le VHB ne possède pas d'homologue connu de NS5A. Un éventuel effet anti-VHB ne s'expliquerait donc pas par le mécanisme d'origine.
Une étude de phase 2 chez des patients monoinfectés par le VHB (publication de 2023) a été motivée par une baisse modeste de l'HBsAg observée en rétrospective chez des patients co-infectés VHB/VHC. Cette baisse pourrait cependant être indirecte ou liée à l'élimination du VHC plutôt qu'à une activité antivirale directe. Un risque de sécurité est par ailleurs documenté : la réactivation du VHB sous antiviraux à action directe prescrits pour le VHC.
Preuves d'Essais Cliniques
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT03312023 | Phase 2 | Terminé | 21 | Lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines chez des sujets infectés par le VHB ; étude ouverte visant la réduction de l'HBsAg |
| NCT02555943 | Phase 2/3 | Terminé | 23 | Antiviraux à action directe chez des patients co-infectés VHC/VHB ; incidence de la réactivation du VHB |
| NCT03261349 | Phase 2 | Inconnu | 21 | Harvoni dans les lymphomes B indolents associés au VHC ; lien avec le VHB indirect |
| NCT02836925 | Phase 2 | Terminé | 40 | Traitement sans interféron des lymphomes B indolents associés au VHC ; lien avec le VHB indirect |
| NCT02768961 | Phase 4 | Terminé | 64 | Programme de dépistage et d'élimination du VHC en milieu pénitentiaire ; lien avec le VHB accessoire |
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 36045503 | 2023 | Essai ouvert de phase 2 | J Med Virol | Lédipasvir/sofosbuvir 12 semaines chez des patients monoinfectés VHB ; critères : baisse de l'HBsAg et de l'ADN du VHB |
| 29174546 | 2018 | Étude prospective | Gastroenterology | Efficacité et risques du traitement du VHC par lédipasvir/sofosbuvir chez des patients co-infectés VHB |
| 34864948 | 2022 | Cohorte | Clin Infect Dis | Suivi à 108 semaines à Taïwan : réactivation du VHB sous lédipasvir/sofosbuvir |
| 27367295 | 2016 | Étude pilote | Antivir Ther | Lédipasvir/sofosbuvir pour supprimer le VHC chez des patients co-infectés VHB |
| 29334502 | 2018 | Cohorte | J Clin Gastroenterol | Risque de réactivation du VHB chez des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir |
| 33523503 | 2021 | Cohorte | J Viral Hepat | Réactivation du VHB chez des patients cancéreux sous antiviraux à action directe |
| 28585404 | 2017 | Cohorte prospective | Hepatol Res | Fréquence et facteurs associés à la réactivation du VHB sous antiviraux oraux directs |
| 26967675 | 2016 | Revue | J Clin Virol | Réactivation du VHB lors du traitement du VHC par antiviraux à action directe |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 64426906 (abrogée) | HARVONI 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé | Comprimé pelliculé | Texte de l'indication non renseigné |
Considérations de Sécurité
- Interactions Médicamenteuses : 65 interactions sont recensées, dont la plupart de niveau modéré. Les principales concernent :
- les antiacides (hydroxyde d'aluminium, carbonate de calcium, magaldrate, carbonate, hydroxyde et oxyde de magnésium) ;
- les anti-H2 (cimétidine, famotidine, nizatidine) ;
- les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole) ;
- d'autres médicaments : éliglustat, linagliptine, lopéramide, naldémédine ; interactions mineures avec la fidaxomicine et le naloxégol.
- Risque spécifique à cette piste : la littérature rapporte des cas de réactivation du VHB pendant un traitement antiviral du VHC. Un dépistage du VHB et une surveillance étroite seraient indispensables avant toute utilisation chez des patients porteurs ou ayant été exposés au VHB.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- Les preuves directes se limitent à de petites études de phase 2 (n = 21) sans ECR de phase 3. Le mécanisme d'action du lédipasvir (inhibition de NS5A, spécifique du VHC) n'explique pas un effet anti-VHB, et le principal signal de sécurité est la réactivation du VHB.
- Le produit n'a plus d'AMM active en France. Les autres indications prédites (hépatite E, hépatite A, VIH, flavivirus, etc.) reposent sur des preuves encore plus faibles (L4-L5) et ne constituent pas de véritables pistes de repositionnement.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Les données sur le mécanisme d'action et les mises en garde/contre-indications de la notice ANSM, actuellement absentes.
- Des résultats détaillés de l'étude de phase 2 (NCT03312023 / PMID 36045503), notamment la baisse de l'HBsAg et de l'ADN du VHB, avec distinction entre effet direct et effet lié à l'élimination du VHC.
- Un essai contrôlé de plus grande taille chez des patients monoinfectés par le VHB, avec un plan de surveillance de la réactivation et de prophylaxie du VHB.
- Une clarification du statut réglementaire en France, puisque l'unique AMM est abrogée.
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.