Lomustine
| Niveau de preuve: L2 | Indications prédites: 10 |
Table des matières
Lomustine : Du Lymphome de Hodgkin à la Lymphosarcome
Résumé en Une Phrase
Lomustine est un agent alkylant de la famille des nitroso-urées, initialement utilisé pour le traitement de la maladie de Hodgkin et des tumeurs cérébrales. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour le lymphosarcome (lymphome non hodgkinien), avec 10 essais cliniques et 20 publications soutenant actuellement cette direction. Ces preuves restent toutefois modestes : essais de phase 2 de très petite taille et nombreuses données vétérinaires.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Lymphome de Hodgkin et tumeurs cérébrales (indications issues du graphe de connaissances ; le texte d'indication des AMM françaises n'est pas renseigné) |
| Nouvelle Indication Prédite | Lymphosarcome |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,90 % |
| Niveau de Preuve | L2 |
| Statut de Marché en France | Retiré (AMM annulées uniquement) |
| Nombre d'AMM | 2 (0 valide, 2 annulées) |
| Décision Recommandée | Hold |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les données compilées pour ce rapport. Sur la base des informations connues, le lomustine est un agent alkylant lipophile de type nitroso-urée : il traverse la barrière hémato-encéphalique et pontte l'ADN, ce qui est cytotoxique pour les cellules en prolifération, notamment lymphoïdes.
Il est déjà établi dans des schémas thérapeutiques du lymphome de Hodgkin. Le lymphosarcome (lymphome non hodgkinien) est biologiquement proche d'une maladie lymphoïde maligne déjà traitée. Sa pénétration du système nerveux central est en outre pertinente pour le lymphome primitif du SNC.
Les preuves actuelles se limitent à de petits essais de phase 2 portant sur des associations de chimiothérapie orale, ainsi qu'à des données vétérinaires (lymphome T canin).
Preuves d'Essais Cliniques
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT00049439 | Phase 2 | Terminé | 54 | Lomustine + étoposide + cyclophosphamide + procarbazine dans le lymphome non hodgkinien lié au SIDA ; essai le plus informatif des schémas oraux |
| NCT00989352 | Phase 2 | Inconnu | 56 | Rituximab + méthotrexate à haute dose, lomustine et procarbazine chez les plus de 65 ans avec lymphome primitif du SNC |
| NCT01775475 | Phase 2 | Terminé | 7 | CHOP vs chimiothérapie orale dans le lymphome associé au VIH en Afrique subsaharienne ; effectif trop faible pour conclure |
| NCT00003113 | Phase 2 | Arrêté | 6 | Chimiothérapie orale combinée + G-CSF chez le sujet âgé avec lymphome non hodgkinien ; preuve minimale |
| NCT00003114 | Phase 2 | Terminé | 5 | Lomustine, étoposide, cyclophosphamide, procarbazine dans la maladie de Hodgkin liée au SIDA ; cohérent avec l'indication d'origine |
| NCT00074191 | Phase 2 | Terminé | 1 | Méthotrexate, procarbazine et CCNU dans le lymphome primitif du SNC ; un seul patient |
| NCT01989052 | Phase 1 | Arrêté | 9 | Carboxyamidotriazole orotate seul ou avec lomustine dans le gliome malin récidivant (indication cérébrale) |
| NCT03678883 | Phase 2 | Actif, hors recrutement | 350 | 9-ING-41 seul ou avec chimiothérapie dans les hémopathies et tumeurs solides réfractaires ; lomustine n'est qu'un partenaire possible |
| NCT00317408 | Non applicable | Inconnu | 96 | Protocole du lymphome anaplasique à grandes cellules pédiatrique en rechute ; rôle du lomustine non évident |
| NCT00003929 | Phase 2 | Retiré | 0 | Lomustine, procarbazine, filgrastim et radiothérapie dans le lymphome primitif du SNC ; aucun patient inclus |
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 10711848 | 1999 | Cohorte | Drugs | Schéma oral lomustine/étoposide/cyclophosphamide/procarbazine chez 38 patients avec lymphome lié au SIDA |
| 17134114 | 2006 | Revue | Neurosurg Focus | Chimiothérapie du lymphome primitif du SNC ; méthotrexate à haute dose est le plus efficace, lomustine fait partie des associations |
| 21303800 | 2011 | Essai pilote | Ann Oncol | Rituximab, méthotrexate, procarbazine et lomustine dans le lymphome primitif du SNC du sujet âgé |
| 8436213 | 1993 | Série de cas | Eur J Haematol | Schéma LEMP dans le lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire (22 patients) |
| 35999255 | 2022 | Étude rétrospective | Sci Rep | Comparaison des conditionnements CEAC (avec lomustine), BEAM et IEAC avant autogreffe dans le lymphome T périphérique |
| 7882286 | 1995 | Essai | Cancer | Nouveau régime préparatoire à l'autogreffe de moelle dans les lymphomes |
| 2222244 | 1990 | Série de cas | Arch Neurol | Chimiothérapie adjuvante (procarbazine, lomustine, vincristine) du lymphome primitif du SNC |
| 22888657 | 2012 | Préclinique | Vopr Onkol | Gemcitabine + lomustine chez la souris porteuse de lymphosarcome intracrânien : survie multipliée par 3,3 |
| 28508557 | 2018 | Cohorte (vétérinaire) | Vet Comp Oncol | Protocole LOPP dans le lymphome T canin |
| 30117253 | 2018 | Cohorte (vétérinaire) | Vet Comp Oncol | Protocole LOPP modifié chez 35 chiens avec lymphome T |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 66274639 | LOMUSTINE MEDAC 40 mg, gélule (annulée) | Gélule | Non renseignée |
| 69651223 | BELUSTINE 40 mg, gélule (annulée) | Gélule | Non renseignée |
Cytotoxicité
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Classification de Cytotoxicité | Cytotoxique conventionnel (agent alkylant, nitroso-urée) |
| Risque de Myélosuppression | Élevé (classe des nitroso-urées ; la leucopénie et la thrombopénie figurent parmi les contre-indications du graphe de connaissances ; une aplasie médullaire après surdosage est rapportée chez le chien) |
| Classification d'Émétogénicité | Élevée (selon la catégorie du médicament) |
| Éléments de Surveillance | NFS avec plaquettes, fonction hépatique et rénale, bilirubine, fonction pulmonaire |
| Protection de Manipulation | Doit suivre les réglementations de manipulation des médicaments cytotoxiques |
Considérations de Sécurité
- Contre-indications issues du graphe de connaissances (et non du texte de la notice) : maladie rénale, thrombopénie, leucopénie, hyperbilirubinémie (dont maladie de Gilbert), atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, fibrose pulmonaire, maladies infectieuses (dont infections fongiques et dermatophytose).
- Interactions médicamenteuses : 100 interactions recensées. Parmi les principales :
- Majeures : cimétidine, déféripone, adalimumab, samarium (153Sm) lexidronam.
- Modérées : naltrexone, palifermine, strontium-89, mercaptopurine, roflumilast, chloramphénicol, zidovudine, aldesleukine, alefacept, alemtuzumab, anakinra, vaccins (anthrax, anatoxine tétanique), asparaginase.
- Mineure : lévofloxacine.
Les mises en garde et contre-indications issues de la notice ne sont pas disponibles ; veuillez consulter la notice pour ces informations.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- Les preuves directes pour le lymphosarcome se limitent à de petits essais de phase 2 (de 0 à 56 patients) et à des données vétérinaires. Les deux AMM françaises sont annulées et la notice n'est pas disponible, ce qui empêche l'évaluation de sécurité.
- Le niveau L2 repose sur des essais de phase 2 de faible effectif, sans essai de phase 3.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Récupérer les mises en garde et contre-indications de la notice auprès de l'ANSM (lacune bloquante)
- Obtenir les données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Disposer d'une étude humaine de plus grande taille, idéalement randomisée, dans le lymphome non hodgkinien ou le lymphome primitif du SNC
- Clarifier la situation réglementaire (AMM annulées) et la disponibilité du produit en France
- Établir un plan de surveillance hématologique, hépatique, rénale et pulmonaire
Autres indications prédites (pour information) : les tumeurs du SNC présentent un intérêt de recherche (cancer de la moelle épinière, niveau L1 nominal, mais reposant sur des essais portant sur des gliomes intracrâniens ; épendymoblastome cérébral, niveau L1 également indirect ; épendymoblastome infratentoriel pédiatrique, niveau L2). Les tumeurs malignes des méninges, le neuroblastome cérébral et les cancers des ganglions lymphatiques sont en attente (Hold, niveau L4), tandis que le germinome cérébral de l'enfant, la tumeur embryonnaire de l'angle ponto-cérébelleux et le sarcome cérébral reposent uniquement sur la prédiction du modèle (niveau L5, Hold).
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.