Miglustat

Niveau de preuve: L5

Indications prédites: 10

Table des matières

Miglustat
Miglustat : De la maladie de Gaucher de type 1 au syndrome d'ichtyose autosomique à évolution fatale

## Rapport d'évaluation pharmaceutique

Miglustat : De la maladie de Gaucher de type 1 au syndrome d'ichtyose autosomique à évolution fatale

Résumé en Une Phrase

Miglustat est un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase, initialement développé pour la maladie de Gaucher de type 1 (indication citée par la littérature ; les textes d'indication des AMM françaises ne sont pas renseignés). Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour le syndrome d'ichtyose autosomique à évolution fatale (score de 99,83 %), mais aucun essai clinique et aucune publication ne soutiennent cette prédiction. Parmi les 10 prédictions, seule la maladie de Tay-Sachs (rang 7) dispose de preuves : 5 essais cliniques et 20 publications.

Aperçu Rapide

Élément	Contenu
Indication Originale	Non renseignée dans les AMM ; maladie de Gaucher de type 1 selon la littérature (PMID 12808890)
Nouvelle Indication Prédite	Syndrome d'ichtyose autosomique à évolution fatale
Score de Prédiction TxGNN	99,83 %
Niveau de Preuve	L5
Statut de Marché en France	✓ Commercialisé
Nombre d'AMM	7
Décision Recommandée	Hold

Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?

Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans le dossier. Sur la base des informations connues, miglustat inhibe la glucosylcéramide synthase, première enzyme de la synthèse des glycosphingolipides. Son efficacité dans la maladie de Gaucher de type 1 est reconnue, et cette logique de « réduction de substrat » pourrait s'appliquer à d'autres maladies de surcharge en glycosphingolipides.

Pour le syndrome d'ichtyose autosomique à évolution fatale, le lien est faible. Le métabolisme des céramides de la barrière cutanée n'est que vaguement lié à la cible du médicament. Le libellé de la maladie est en outre peu spécifique. Il s'agit d'une prédiction du modèle, sans aucune donnée clinique ni bibliographique.

Les autres prédictions se répartissent en trois groupes :

Lien mécanistique solide, avec des preuves : la maladie de Tay-Sachs (rang 7, détaillée plus bas).
Lien plausible mais non démontré : la maladie de Krabbe, la leucodystrophie métachromatique, le déficit en prosaposine et la neurodégénérescence associée à l'hydroxylase des acides gras (FAHN).
Lien faible ou inexistant : la maladie de Wolman, la maladie de stockage des esters de cholestérol, l'ichtyose récessive liée à l'X et la tumeur bénigne de la surrénale (probable artefact du graphe de connaissances).

Preuves d'Essais Cliniques

Aucun essai clinique associé n'est enregistré actuellement pour le syndrome d'ichtyose autosomique à évolution fatale.

Preuves de la Littérature

Aucune littérature associée n'est disponible actuellement pour cette indication.

Prédiction la mieux documentée : maladie de Tay-Sachs (rang 7)

Score TxGNN : 99,75 %. Niveau de preuve : L2. Recommandation du dossier : question de recherche.

Le mécanisme est cohérent : miglustat réduit la synthèse du ganglioside GM2, qui s'accumule dans les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff à cause du déficit en hexosaminidase A. L'efficacité clinique n'est cependant pas démontrée. L'essai randomisé dans la forme tardive n'a pas montré de bénéfice net sur ses critères principaux, et les études des formes infantiles sont petites, ouvertes et en partie interrompues.

Essais cliniques

Numéro d'Essai	Phase	Statut	Inscription	Résultats Principaux
NCT00418847	Phase 2	Terminé	5	Pharmacocinétique et tolérance de Zavesca dans la gangliosidose à GM2 juvénile (doses uniques et répétées)
NCT00672022	Phase 3	Terminé	10	Pharmacocinétique, sécurité et tolérance dans la gangliosidose à GM2 infantile (Tay-Sachs classique, Sandhoff infantile)
NCT03822013	Phase 3	Interrompu	30	Effets de miglustat sur les symptômes neurologiques et systémiques des formes infantiles de Sandhoff et Tay-Sachs
NCT02030015	Phase 4	Interrompu	16	Syner-G : miglustat associé à un régime cétogène dans les gangliosidoses ; l'association empêche d'attribuer l'effet à miglustat seul
NCT07399704	Phase 2	En recrutement	21	Étude ouverte à long terme du nizubaglustat (AZ-3102) dans la gangliosidose à GM2 ou la maladie de Niemann-Pick C. Il s'agit probablement d'un autre agent que miglustat (soutien indirect, à vérifier)

Littérature

PMID	Année	Type	Revue	Résultats Principaux
19346952	2009	ECR	Genet Med	Étude randomisée de 12 mois, suivie de 24 mois de traitement prolongé, de miglustat dans la maladie de Tay-Sachs tardive (sécurité et efficacité)
37209042	2023	Revue systématique	Eur J Neurol	Efficacité et sécurité de miglustat dans la gangliosidose à GM2, après des résultats antérieurs jugés incohérents
16434676	2006	Rapport de cas	Neurology	Deux patients avec Tay-Sachs infantile : la détérioration neurologique n'a pas été arrêtée, mais miglustat a été détecté dans le LCR et la macrocéphalie a été évitée
32867370	2020	Revue	Int J Mol Sci	Tableau clinique, physiopathologie et thérapies actuelles des gangliosidoses à GM2
30524313	2018	Revue	Front Physiol	Nouvelles approches thérapeutiques de la maladie de Tay-Sachs
30743792	2009	Revue (non classée)	Expert Rev Endocrinol Metab	Thérapie par réduction de substrat avec miglustat dans les maladies à surcharge en glycosphingolipides touchant le cerveau
12808890	2003	Revue	Curr Opin Investig Drugs	Développement de miglustat : approuvé dans l'UE pour la maladie de Gaucher, en développement pour Tay-Sachs, Fabry et Niemann-Pick C
28476546	2017	Cohorte	Mol Genet Metab	Chronologie des changements cliniques dans les gangliosidoses infantiles ; miglustat limité par ses effets digestifs
18618288	2008	Cohorte	J Inherit Metab Dis	Étude pilote de tests neurocognitifs dans Tay-Sachs tardive, pour évaluer un futur critère de jugement
9103204	1997	Préclinique (souris)	Science	Chez la souris Tay-Sachs, le N-butyldésoxynojirimycine (NB-DNJ), composé apparenté à miglustat, a empêché l'accumulation de GM2 dans le cerveau

Informations de Marché en France

7 AMM sont recensées ; les 5 premières sont listées ci-dessous. Le texte de l'indication approuvée n'est pas renseigné dans les données.

Numéro d'AMM	Nom du Produit	Forme Pharmaceutique	Titulaire
65793983	ZAVESCA 100 mg	Gélule	Janssen-Cilag International NV
66036869	MIGLUSTAT ACCORD 100 mg	Gélule	Accord Healthcare France
61255179	MIGLUSTAT GEN.ORPH 100 mg	Gélule	Gen.Orph
64394668	MIGLUSTAT BLUEFISH 100 mg	Gélule	Bluefish Pharmaceuticals (Suède)
62931799	MIGLUSTAT DIPHARMA 100 mg	Gélule	Dipharma Arzneimittel (Allemagne)

Considérations de Sécurité

Veuillez consulter la notice pour les informations de sécurité.

Conclusion et Prochaines Étapes

Décision : Hold

Justification :

Pour l'indication prédite en premier rang (ichtyose autosomique à évolution fatale), il n'existe ni essai ni publication, et le lien mécanistique est faible : le niveau de preuve est L5.
La maladie de Tay-Sachs est la seule prédiction avec des preuves (niveau L2), mais l'efficacité clinique n'est pas démontrée. Elle relève d'une recherche ciblée, pas d'une recommandation.

Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :

Les mises en garde et contre-indications de la notice ANSM (lacune bloquante pour le criblage de sécurité).
Les données détaillées sur le mécanisme d'action (MOA), à obtenir via DrugBank.
Les textes d'indication approuvée des AMM françaises.
Une vérification de l'ECR de Tay-Sachs tardive (PMID 19346952) et de la revue systématique de 2023 (PMID 37209042) pour juger du bénéfice réel.
Une vérification que NCT07399704 concerne bien un autre agent (nizubaglustat).
Une clarification du libellé de la maladie « ichtyose autosomique à évolution fatale » avant toute recherche.

Ces résultats sont fournis à titre de recherche uniquement et ne constituent pas un avis médical. Tout candidat au repositionnement doit être validé cliniquement avant application.

Avertissement

Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.