Olaparib
| Niveau de preuve: L1 | Indications prédites: 1 |
Table des matières
Olaparib : Du Cancer de l'Ovaire au Carcinome du Sein Féminin
Résumé en Une Phrase
Olaparib est un inhibiteur de PARP, initialement utilisé pour le traitement du cancer de l'ovaire, notamment lié à des mutations BRCA. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour le carcinome du sein féminin, avec 30 essais cliniques et 20 publications soutenant actuellement cette direction, dont plusieurs essais randomisés de phase 3 publiés (OlympiAD, OlympiA).
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Cancer de l'ovaire (y compris adénocarcinome ovarien et syndromes héréditaires sein-ovaire) |
| Nouvelle Indication Prédite | Carcinome du sein féminin |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,09 % |
| Niveau de Preuve | L1 |
| Statut de Marché en France | Uniquement des AMM annulées |
| Nombre d'AMM | 3 (toutes annulées) |
| Décision Recommandée | Proceed with Guardrails |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les données compilées pour ce rapport. Sur la base des connaissances pharmacologiques générales, olaparib inhibe l'enzyme PARP, impliquée dans la réparation des cassures simple-brin de l'ADN. Dans les cellules tumorales dont la recombinaison homologue est déficiente (par exemple en cas de mutation germinale de BRCA1/2), cette inhibition provoque une « létalité synthétique » et la mort cellulaire.
Le cancer de l'ovaire associé à BRCA et le cancer du sein associé à BRCA partagent ce même défaut de réparation de l'ADN. Les syndromes héréditaires sein-ovaire figurent d'ailleurs parmi les indications d'origine du médicament. Le mécanisme est donc directement transposable d'une tumeur à l'autre.
Cette cohérence est renforcée par la littérature : les essais OlympiAD (cancer du sein métastatique) et OlympiA (cancer du sein précoce à haut risque) ont évalué olaparib chez des patientes porteuses d'une mutation germinale BRCA1/2.
Preuves d'Essais Cliniques
Parmi les essais enregistrés, les plus pertinents pour le cancer du sein sont listés ci-dessous (10 sur 30).
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT00679783 | Phase 2 | Terminé | 99 | Étude ouverte de l'olaparib (AZD2281) chez des patientes porteuses de mutations BRCA avec cancer du sein ou de l'ovaire avancé ; évaluation du taux de réponse objective |
| NCT04330040 | Phase 4 | Terminé | 202 | Étude indienne en conditions réelles : cancer de l'ovaire sensible au platine et cancer du sein métastatique avec mutation germinale BRCA1/2 |
| NCT04683679 | Phase 2 | En recrutement | 34 | Pembrolizumab et radiothérapie ablative avec ou sans olaparib dans le cancer du sein métastatique triple négatif ou RH+/HER2- |
| NCT01116648 | Phase 1/2 | Actif, hors recrutement | 155 | Cédiranib + olaparib vs olaparib seul dans le cancer du sein triple négatif récidivant ou le cancer ovarien |
| NCT02418624 | Phase 1 | Terminé | 25 | Carboplatine-olaparib puis olaparib en monothérapie vs capécitabine dans le cancer du sein avancé HER2- avec mutation BRCA |
| NCT01623349 | Phase 1 | Terminé | 118 | Inhibiteurs de PI3K (BKM120 ou BYL719) + olaparib dans le cancer du sein triple négatif ou l'ovaire séreux de haut grade : dose et tolérance |
| NCT01237067 | Phase 1 | Terminé | 77 | Étude pharmacocinétique/pharmacodynamique d'olaparib + carboplatine dans les cancers féminins réfractaires ou récidivants |
| NCT03109080 | Phase 1 | Terminé | 24 | Olaparib avec radiothérapie dans le cancer du sein triple négatif inflammatoire, localement avancé ou métastatique |
| NCT05358639 | Phase 1 | Actif, hors recrutement | 36 | Olaparib + navitoclax dans le cancer du sein triple négatif et le cancer ovarien séreux de haut grade |
| NCT07695259 | Phase 4 | En recrutement | 45 | Olaparib + trastuzumab + pertuzumab en néoadjuvant chez des patientes âgées avec cancer du sein HER2+ |
La plupart de ces essais sont de phase précoce (phase 1 ou 2). La preuve de phase 3 provient surtout de la littérature (OlympiAD, OlympiA).
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 34081848 | 2021 | ECR | N Engl J Med | Olaparib adjuvant chez des patientes avec cancer du sein précoce et mutation BRCA1/2 (OlympiA) |
| 36228963 | 2022 | ECR | Ann Oncol | Survie globale de l'essai de phase 3 OlympiA : olaparib adjuvant vs placebo, cancer du sein précoce à haut risque HER2- |
| 28578601 | 2017 | ECR | N Engl J Med | Olaparib dans le cancer du sein métastatique avec mutation germinale BRCA |
| 30689707 | 2019 | ECR | Ann Oncol | Résultats finaux de survie globale et de tolérance d'OlympiAD : olaparib vs chimiothérapie au choix du médecin |
| 36893711 | 2023 | ECR | Eur J Cancer | Suivi prolongé d'OlympiAD pour la survie globale et la sécurité |
| 33119476 | 2020 | Essai de phase 2 | J Clin Oncol | TBCRC 048 : olaparib dans le cancer du sein métastatique avec mutations de gènes de recombinaison homologue |
| 25366685 | 2015 | Essai de phase 2 | J Clin Oncol | Monothérapie par olaparib dans les cancers avancés avec mutation germinale BRCA1/2 |
| 34143979 | 2021 | Essai de phase 2 | Cancer Cell | I-SPY2 : durvalumab + olaparib + paclitaxel en néoadjuvant ; hausse du taux de réponse complète pathologique |
| 32249603 | 2020 | Revue | Future Oncol | Synthèse sur l'olaparib dans le cancer du sein avancé HER2- avec mutation germinale BRCA1/2 |
| 35163586 | 2022 | Revue | Int J Mol Sci | Mécanismes de résistance et thérapies émergentes dans le cancer du sein triple négatif |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 64748533 | LYNPARZA 100 mg, comprimé pelliculé | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
| 65789903 | LYNPARZA 50 mg, gélule | Gélule | Non renseignée (AMM annulée) |
| 60058620 | LYNPARZA 150 mg, comprimé pelliculé | Comprimé pelliculé | Non renseignée (AMM annulée) |
Les trois AMM listées sont annulées ; aucune AMM valide n'apparaît dans les données compilées pour ce rapport.
Cytotoxicité
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Classification de Cytotoxicité | Thérapie ciblée (inhibiteur de PARP) |
| Risque de Myélosuppression | Moyen à élevé : anémie et neutropénie fréquentes ; syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde rares |
| Classification d'Émétogénicité | Faible à moyenne |
| Éléments de Surveillance | NFS (avec formule) avant et pendant le traitement, fonction hépatique et rénale |
| Protection de Manipulation | Veuillez consulter les mises en garde et précautions de la notice |
Ces éléments reposent sur les connaissances pharmacologiques générales et non sur des données de toxicité fournies.
Considérations de Sécurité
- Interactions Médicamenteuses : 100 interactions ont été recensées. Parmi celles d'intensité majeure : aprépitant, dexaméthasone et clarithromycine. Interactions modérées notamment : metformine, bupropion, cimétidine, miconazole, ondansétron, répaglinide, rosuvastatine, simvastatine, glibenclamide et cisapride. L'interaction avec la prucalopride est mineure.
Les mises en garde et contre-indications officielles n'étant pas disponibles, veuillez consulter la notice pour ces informations.
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Proceed with Guardrails
Justification :
- Plusieurs essais randomisés de phase 3 publiés (OlympiAD, OlympiA) soutiennent l'efficacité d'olaparib dans le cancer du sein avec mutation germinale BRCA1/2, et le mécanisme de létalité synthétique est transposable depuis le cancer de l'ovaire. Toutefois, les AMM françaises sont toutes annulées et les données de sécurité officielles manquent.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Récupérer le texte de la notice (mises en garde, contre-indications) sur le site de l'ANSM, point bloquant pour l'évaluation de sécurité
- Obtenir les données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Clarifier le statut réglementaire en France (AMM annulées) et la situation actuelle de commercialisation
- Limiter l'usage aux patientes avec mutation germinale pathogène BRCA1/2 (cancer HER2-négatif dans les essais pivots), avec confirmation du statut biomarqueur avant traitement
- Mettre en place une surveillance hématologique (anémie, neutropénie) et un suivi du risque de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
- Examiner les interactions majeures (aprépitant, dexaméthasone, clarithromycine) avant toute co-prescription
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.