Panobinostat
| Niveau de preuve: L2 | Indications prédites: 1 |
Table des matières
Panobinostat : Du Myélome Multiple à la Leucémie Myéloïde
Résumé en Une Phrase
Le panobinostat est un inhibiteur des histone désacétylases (HDAC), initialement utilisé pour le traitement du myélome multiple (myélome à plasmocytes) et des lymphomes cutanés à cellules T. Le modèle TxGNN prédit qu'il pourrait être efficace pour la leucémie myéloïde, avec 16 essais cliniques et 20 publications recensés actuellement, dont aucun essai de phase 3 n'a produit de résultats d'efficacité.
Aperçu Rapide
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indication Originale | Myélome multiple (myélome à plasmocytes), lymphome cutané à cellules T (d'après le graphe de connaissances ; les textes d'indication des AMM ne sont pas renseignés) |
| Nouvelle Indication Prédite | Leucémie myéloïde |
| Score de Prédiction TxGNN | 99,70 % |
| Niveau de Preuve | L2 |
| Statut de Marché en France | AMM annulées uniquement |
| Nombre d'AMM | 3 |
| Décision Recommandée | Hold |
Pourquoi Cette Prédiction est-elle Raisonnable ?
Actuellement, les données détaillées sur le mécanisme d'action ne sont pas disponibles dans les informations compilées pour ce rapport. Sur la base des connaissances établies, le panobinostat est un inhibiteur pan-HDAC (de large spectre), dont l'efficacité dans le myélome multiple a été démontrée, et qui pourrait mécanistiquement s'appliquer à la leucémie myéloïde.
Dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM), les anomalies de la régulation épigénétique, dont la désacétylation des histones, contribuent au blocage de la différenciation et à l'extinction de gènes suppresseurs de tumeur. L'inhibition des HDAC peut restaurer l'acétylation des histones, induire la différenciation et l'apoptose, et agir en synergie avec les agents hypométhylants (par ex. l'azacitidine) et la chimiothérapie cytotoxique.
La littérature préclinique rapporte aussi une activité dans des modèles résistants au bortézomib, ainsi qu'une activation épigénétique des cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisant la différenciation des cellules de LAM. Le score TxGNN très élevé est cohérent avec ce raisonnement, mais ne suffit pas à établir un bénéfice clinique.
Preuves d'Essais Cliniques
Les 10 essais les plus pertinents parmi les 16 recensés :
| Numéro d'Essai | Phase | Statut | Inscription | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| NCT00946647 | Phase 1b/2 | Terminé | 113 | Panobinostat + azacitidine versus azacitidine seule dans le SMD, la LMMC ou la LAM ; recueil de données préliminaires d'efficacité et de sécurité |
| NCT04326764 | Phase 3 | Arrêté | 52 | Traitement d'entretien par panobinostat + perfusions de lymphocytes du donneur après allogreffe dans la LAM/SMD à haut risque ; arrêté précocement, sans résultats d'efficacité fournis |
| NCT01242774 | Phase 1b | Terminé | 46 | Recherche de dose du panobinostat avec idarubicine et cytarabine (induction) dans la LAM à haut risque |
| NCT00840346 | Phase 1/2 | Terminé | 46 | Panobinostat + idarubicine + cytarabine chez les ≥ 65 ans avec LAM nouvellement diagnostiquée ; étude à bras unique |
| NCT00880269 | Phase 2 | Terminé | 59 | Panobinostat oral en monothérapie dans la LAM réfractaire (de novo ou secondaire) |
| NCT00691938 | Phase 1/2 | Terminé | 52 | Panobinostat + décitabine chez les ≥ 60 ans avec SMD à haut risque ou LAM |
| NCT01055483 | Phase 1b | Terminé | 59 | Recherche de dose avec Ara-C et mitoxantrone en rattrapage de LAM en rechute/réfractaire |
| NCT01451268 | Phase 1/2 | Statut inconnu | 62 | Traitement d'entretien oral après allogreffe dans le SMD/la LAM à haut risque (PANOBEST) ; complétude des données incertaine |
| NCT01463046 | Phase 1 | Terminé | 29 | Recherche de dose avec cytarabine et daunorubicine chez les sujets âgés avec LAM non traitée ou SMD avancé |
| NCT02676323 | Phase 1 | Arrêté | 19 | Panobinostat + fludarabine + cytarabine chez l'enfant avec LAM/SMD en rechute ou réfractaire ; petit effectif, arrêt précoce |
D'autres essais complètent ce tableau : étude pédiatrique de phase 1 sur les hémopathies réfractaires (NCT01321346, 30 patients), essais dans la leucémie myéloïde chronique (NCT00449761, NCT00451035, NCT00686218), essai de phase 4 de sécurité à long terme avec le ruxolitinib (NCT02386800, 279 patients) et quelques essais de très petite taille ou peu informatifs.
Preuves de la Littérature
| PMID | Année | Type | Revue | Résultats Principaux |
|---|---|---|---|---|
| 24413064 | 2014 | Phase Ib/II | Blood Cancer J | Panobinostat + azacitidine chez 39 patients (29 LAM, 10 SMD) naïfs de chimiothérapie intensive ; dose maximale tolérée et efficacité préliminaire |
| 32809242 | 2020 | Étude clinique | Cancer | Sécurité, pharmacocinétique et pharmacodynamie du panobinostat chez l'enfant, l'adolescent et le jeune adulte avec LAM en rechute |
| 27485472 | 2016 | Revue | Expert Opin Investig Drugs | Revue du panobinostat dans la LAM, fondée sur la dérégulation épigénétique |
| 23826641 | 2013 | Revue | Expert Opin Investig Drugs | Panobinostat dans les hémopathies lymphoïdes et myéloïdes |
| 31739588 | 2019 | Revue | Cancers | Place des inhibiteurs de HDAC dans la LAM |
| 35311997 | 2022 | Préclinique (mécanistique) | Cancer Discov | L'effet différenciant du panobinostat dans la LAM requiert l'activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes (voie IFNAR) |
| 25612941 | 2015 | Préclinique | Leuk Res | Efficacité de l'association panobinostat + marizomib dans la LAM et les modèles résistants au bortézomib |
| 27725868 | 2016 | Préclinique (ex vivo) | Am J Transl Res | Synergie antileucémique entre ABT-199 (vénétoclax) et panobinostat |
| 26529495 | 2015 | Préclinique (ex vivo) | Cancer Biol Ther | Synergie entre panobinostat et MK-1775 (inhibiteur de Wee1) dans la LAM |
| 38965693 | 2024 | Recommandations | Pediatr Blood Cancer | Recommandations sur la leucémie myéloïde de l'enfant trisomique 21 en rechute ; azacitidine ± panobinostat parmi les options (pertinence indirecte) |
Informations de Marché en France
| Numéro d'AMM | Nom du Produit | Forme Pharmaceutique | Indication Approuvée |
|---|---|---|---|
| 60937038 | FARYDAK 15 mg, gélule | Gélule | Non renseignée (AMM annulée) |
| 65638805 | FARYDAK 10 mg, gélule | Gélule | Non renseignée (AMM annulée) |
| 62990388 | FARYDAK 20 mg, gélule | Gélule | Non renseignée (AMM annulée) |
Les trois AMM, détenues par PHARMAAND (Autriche), sont annulées : aucune présentation n'est actuellement valide en France.
Cytotoxicité
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Classification de Cytotoxicité | Thérapie ciblée épigénétique (inhibiteur pan-HDAC), antinéoplasique |
| Risque de Myélosuppression | Élevé (thrombopénie et neutropénie attendues avec cette classe ; à confirmer dans la notice) |
| Classification d'Émétogénicité | Moyenne (à confirmer dans la notice) |
| Éléments de Surveillance | NFS avec différentielle et plaquettes, électrolytes, fonction hépatique et rénale, ECG (allongement de l'intervalle QT) |
| Protection de Manipulation | Veuillez consulter les mises en garde et précautions de la notice |
Considérations de Sécurité
- Interactions Médicamenteuses : 527 interactions ont été recensées. Parmi les exemples :
- Majeures : acide acétylsalicylique, clarithromycine, lévofloxacine, dolasétron, palonosétron, éliglustat, acide picosulfurique, macrogol (3350 avec électrolytes), sulfate de sodium
- Modérées : famotidine, cimétidine, lopéramide, aprépitant, dexaméthasone, bisacodyl, métoclopramide, naltrexone, métréleptine, miconazole
- Mineure : métronidazole
Les interactions de niveau majeur, notamment avec les médicaments allongeant le QT (dolasétron, palonosétron, lévofloxacine, clarithromycine), appellent une vigilance particulière.
Veuillez consulter la notice pour les autres informations de sécurité (mises en garde et contre-indications).
Conclusion et Prochaines Étapes
Décision : Hold
Justification :
- Les preuves cliniques se limitent à des essais de phase 1 et 2, dont un essai de phase 2 randomisé ouvert (L2) ; l'unique essai de phase 3 a été arrêté sans résultats d'efficacité. Par ailleurs, les trois AMM françaises sont annulées et les données de sécurité de la notice sont absentes, ce qui bloque le criblage de sécurité.
Pour avancer, les éléments suivants sont nécessaires :
- Récupérer les mises en garde et contre-indications de la notice auprès de l'ANSM
- Obtenir les données détaillées sur le mécanisme d'action (DrugBank)
- Examiner les taux de réponse et de survie des essais NCT00946647, NCT00880269 et NCT00840346
- Préciser la population cible (LAM, SMD, LMC) et vérifier la spécificité de la maladie des essais classés B/C
- Clarifier les raisons de l'arrêt de NCT04326764 et évaluer les possibilités d'accès au médicament en France (AMM annulées)
- Établir un plan de surveillance de la sécurité, notamment cardiaque (QT) et hématologique
Avertissement
Ce contenu est uniquement destiné à la recherche et ne constitue pas un avis médical. Une validation clinique est requise avant toute application clinique.